自2023年1月8日起，新冠病毒感染由乙类甲管调整为乙类乙管，中国防控工作目标围绕保健康、防重症采取相应措施，最大程度保护人民群众生命安全和身体健康，最大限度减少疫情对经济社会发展的影响[1]。在此背景下，四川大学华西医院血液内科重点分析多发性骨髓瘤（MM）的治疗管理现状并提出相应经验，就后疫情时代新型冠状病毒感染疾病（COVID-19）对MM患者治疗策略的影响、MM患者预防COVID-19的措施、COVID-19期间MM患者的治疗管理策略、MM患者的治疗策略以及全口服的抗肿瘤治疗方案等方面进行阐述，以期为后疫情时代血液内科、呼吸与危急重症科、感染科等多学科管理MM等提供思路和参考。
1.后疫情时代，COVID-19使MM治疗策略受到挑战
北京时间2020年2月11日，国际病毒分类委员会（ICTV）的冠状病毒研究小组（CSG）将新型冠状病毒正式命名为SARS-CoV-2，同时，世界卫生组织（WHO）也将新冠肺炎疾病重新命名为冠状病毒感染疾病-19（COVID-19）[2]。
在血液病患者群体中MM患者是COVID-19的易感人群，尤其是MM患者感染SARS-CoV-2的风险较高。MM患者中位诊断年龄为65岁[3]，在老年人群中，免疫器官老化、免疫细胞及因子发生改变，响应再感染和控制持续抗原刺激的能力受到损害，感染等发病率增高[4]；疾病本身使患者存在严重的体液及细胞免疫缺陷，引起免疫抑制；由于接受抗肿瘤治疗，患者免疫系统也会受一定的影响，患者免疫功能进一步下降[5]。
MM患者感染SARS-CoV-2后，预后不佳。多数血液病患者是SARS-CoV-2感染后重症及死亡的高风险人群[6]；而且，SARS-CoV-2感染期间，MM中的高炎症反应状态、多器官衰竭和血栓形成的可能性会增加，从而导致更多的并发症[7]；此外，感染SARS-CoV-2还可能影响MM患者的诊疗计划，从而进一步影响患者生存及预后。
2.MM患者可以通过接种疫苗等措施预防COVID-19
对于MM患者来说，接种新冠疫苗是降低COVID-19病死率最重要的手段之一。有研究表明，对已接种过新冠疫苗血液肿瘤患者，Omicron变异株突破性感染的30天死亡率降低到7.9%[6]。安全性方面，血液恶性肿瘤患者接种疫苗的益处远远超过疫苗相关的不良事件的风险[8]。中外相关指南均建议血液病患者在充分考虑自身情况及疫情风险后，符合接种条件者均应接种新冠疫苗，原则上可以在病程或任何治疗期间的任何时间接种疫苗[6,8]。
血液病患者的家属和照护者尽可能完成接种，血液病患者在完成基础免疫后可行加强免疫接种，血液病患者优先选择灭活疫苗。中外相关指南建议，所有的家庭成员，包括患者照护者等，如无接种禁忌，也应完善新冠疫苗[6,8,9]。中国指南还建议，满足疫苗接种条件的血液病患者，在完成疫苗基础免疫3个月后，可行1剂加强免疫接种，如果加强接种后已超过6个月，可考虑再行1剂加强接种[6]。四川大学华西医院血液内科推荐血液病患者的家属和照护者尽量接种新冠疫苗，患者本人也应完善疫苗接种。关于疫苗种类，四川大学华西医院血液内科建议血液病患者可优先选择灭活疫苗，亦可考虑使用重组亚单位疫苗，一般禁止使用减毒活病毒载体疫苗[6]。某些特殊情况下血液病患者应暂缓接种，譬如，对于接受造血干细胞移植（HSCT）或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）治疗的患者，四川大学华西医院血液内科建议应根据疾病状态和造血及免疫功能恢复情况，在细胞回输3～6个月后接种新冠疫苗；治疗前接种过疫苗的患者，治疗后应重新进行全程疫苗接种；存在中、重度（Ⅱ～Ⅳ级）或难治性急性移植物抗宿主病（GVHD）或广泛性慢性GVHD且尚在应用免疫抑制剂的患者，建议暂缓接种[6]。
四川大学华西医院研发的新冠疫苗加强针已经可以接种。2023年1月，四川大学华西医院研发的新冠疫苗加强针威克欣™已经在成都率先开始接种。威克欣™是中国首个获批紧急使用的昆虫细胞技术平台生产的重组蛋白新型冠状病毒蛋白疫苗[10]。
根据2Ⅰ分层对患者进行分类并接种疫苗。四川大学华西医院血液内科遵循2Ⅰ分层将MM患者分为接种（-）感染（-）、接种（-）感染（+）、接种（+）感染（-）和接种（+）感染（+）四类进行分层管理，明确患者是否需要接种疫苗或再次接种疫苗；抗肿瘤治疗结束后1年及以上且病情稳定的MM患者，建议接种灭活疫苗或mRNA疫苗2-3剂，并每月监测抗体水平；正在接受高强度化疗的MM患者，不建议接种新冠疫苗。
对疫苗接种人群采用闭环式管理。四川大学华西医院通过患者是否需要接种/再接种-筛选适宜接种/再接种人群的闭环式顺利推进新冠病毒疫苗接种工作，科学合理安排接种时段、预约提醒、建档、人员培训等，患者完成疫苗接种后，在随访时报备疫苗接种记录。
非药物预防措施也是重要的预防环节。四川大学华西医院血液内科建议血液病患者及其共同生活的家属和照护者需规范和严格执行戴口罩、勤洗手、勤通风、保持社交距离等[6,8]，应定期进行SARS-CoV-2拭子检测，并为医护人员接种疫苗[8]。
特殊期间，患者应减少就诊次数，改变用药方式。四川大学华西医院血液内科推荐患者减少就诊次数，患者可以进行远程咨询，实行长时段处方，医生每次提供2-3个月治疗的处方剂量；通过改变用药方式，如降低静脉用药的频率或将静脉或皮下治疗改为居家给药的完全口服用药，确保患者持续治疗[8,11]。
严格控制合并用药，药物、保健品等的服用应谨遵医嘱。合并用药的使用需谨慎，美国食品药品监督管理局(FDA)和联邦贸易委员会(FTC)曾向七家销售声称预防和治疗COVID-19保健品的公司发出警告信[12]。四川大学华西医院血液内科建议，在用药期间，患者还应谨慎自行使用其他药物或保健品，建议患者用药、保健品等需谨遵医嘱。
3.COVID-19期间，需要根据MM患者的感染状态分类对COVID-19进行治疗管理
COVID-19期间，四川大学华西医院血液内科推荐根据患者感染SARS-CoV-2的状态来对MM患者进行治疗COVID-19管理。以下针对未感染和已感染SARS-CoV-2的MM患者预防进行介绍。
未感染SARS-CoV-2的MM患者在预防的同时，按照中国MM治疗指南以及华西医院治疗指南进行全生命周期管理，具体请见下一部分。未感染SARS-CoV-2的MM患者，首先仍是预防SARS-CoV-2感染，预防措施见上一部分。
已感染SARS-CoV-2的MM患者根据有无症状等分类进行管理，无症状感染患者需要随访转阴时间，有症状感染者需要进行分型，根据四川大学华西医院的《新型冠状病毒肺炎诊治手册（试行第一版）》等指南[13]进行管理，关注并发症，治疗合并感染和继发感染，特殊人群开通应急特需通道。对于已感染SARS-CoV-2的MM患者，如果是无症状感染者，在COVID-19方面，密切随访至患者核酸和抗原检测转阴。如果患者症状加重，核酸和抗原检测持续未转阴，具体治疗措施再在下一部分详细讨论。肿瘤患者、免疫功能缺陷（如艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态）属于重症/危重症型高危人群，对于肿瘤患者华西设置重型/危重型早期预警指标，在治疗感染时对肿瘤患者进行生命体征监测，特别是静息和活动后的指氧饱和度。该类患者对MM疾病的管理请见下一部分。如果MM患者感染SARS-CoV-2且有症状，根据《新型冠状病毒肺炎诊治手册（试行第一版）》的详细内容对患者进行临床分型[13]。四川大学华西医院血液内科建议对重型患者治疗时应在一般治疗、抗病毒治疗及免疫治疗基础上进行生命体征监测，特别是静息和活动后的指氧饱和度，同时对基础疾病相关指标进行监测。四川大学华西医院血液内科建议治疗危重型患者时应在一般治疗、抗病毒治疗及免疫治疗基础上给予抗凝治疗和规范的俯卧位治疗，建议每天不少于12小时；给予呼吸支持、有创器械通气和气道管理、体外膜肺氧合（ECMO），以积极防治并发症、治疗基础疾病、预防继发感染，及时进行器官功能支持。具体按照四川大学华西医院新型冠状病毒肺炎诊治动态标准操作规程（SOP）执行[13]，诊断治疗流程如下图[13]。四川大学华西医院也会对上述SOP在运行过程中不断进行总结、优化和完善、持续改进，如四川大学华西医院疫苗加强针的研发、新冠患者血浆输注等。对于MM患者，病程早期具有高危因素、病毒载量较高、感染进展较快患者，注射静脉免疫球蛋白，并密切监测骨髓瘤的动态进展。
四川大学华西医院新型冠状病毒肺炎诊治动态标准操作规程（SOP）诊断治疗流程图
MM患者应注意管理COVID-19相关的心血管、静脉血栓栓塞、血小板水平波动等并发症。COVID-19可引起各种心血管并发症，包括内皮功能障碍、凝血功能障碍、急性心脏损伤和血压紊乱。据报道，谷氨酰胺对心脏组织缺氧有保护作用。值得注意的是，卡非佐米［用于MM的新型蛋白酶体抑制剂（PI）］与心脏毒性相关，四川大学华西医院建议使用时需进行密切监测[14]。血栓性事件和凝血功能障碍也存在于MM患者中，主要是使用来那度胺或沙利度胺联合地塞米松或蒽环类药物治疗的患者。如果不采取血栓预防措施，大约三分之一的MM患者会发生血栓形成。MM中的血栓形成主要是由治疗该疾病的治疗方案引起的。具有重症高风险因素、病情进展较快的中型患者，无禁忌证情况下可给予治疗剂量的低分子肝素或普通肝素。原有接受抗凝且血 D二聚体正常患者可继续口服抗凝药物治疗。血D二聚体升高的中型、重型早期或原接受抗凝治疗的患者出现 D二聚体升高，四川大学华西医院建议可采用低分子肝素抗凝，剂量为 60~100 U·kg-1·d-1，每天分 1~2次使用[15]。COVID-19患者还会出现血小板水平的波动，多数COVID-19患者的血小板计数处于正常范围或轻度升高，部分COVID-19患者会出现血小板减少，且重症患者和非重症患者的血小板水平存在差异[16]。
合并感染和继发感染的治疗根据致病菌类型进行治疗。与COVID-19相关的合并感染和继发感染治疗方面，肿瘤患者COVID-19继发感染的发生率为17%–19%，可能导致包括机械通气、住院时间延长以及死亡率增加在内的不良预后的风险增加[8]。四川大学华西医院推荐治疗与COVID-19相关的合并感染和继发感染时根据致病菌类型进行治疗[8]，如果是细菌感染，可以对病情严重的患者使用经验性抗生素，并遵循当地医疗机构关于抗菌药物管理和细菌感染治疗的指南建议。
特殊人群开通应急特需通道。对于行自体造血干细胞移植的患者、接受商业化CAR-T治疗的患者、参与临床试验的患者等特殊人群，应对需要及时、快速、高效、可及，四川大学华西医院开放的渠道有：全天候24小时开放华医通、在线门诊、对应亚专科医疗组对接等；四川大学华西医院血液内科建议需要关注特殊人群。
对于未知是否感染SARS-COV-2的MM患者，调动资源进行个体化治疗。对于无法确定是否感染SARS-CoV-2的MM患者，四川大学华西医院建议应根据治疗的紧迫性、COVID-19进展风险、病毒载量的评估等临床因素进行个体化治疗，四川大学华西医院血液内科建议根据有无症状进行抗原跟踪监测：有症状患者全面完成抗原检测、包括了解当地抗原试剂是否可及，无症状患者以意愿性检测为主，愿检则检；同时开展多学科、多部门协作模式，更好整合四川大学华西医院资源，优化资源配置。四川大学华西医院建议患者充分利用华医通APP，APP具有门诊预约挂号、在线问诊、缴费、购药配送到家等功能；全程管理中心针对需要反复就医和长期随访的患者，可避免重复门诊挂号，降低感染风险；医保办公室建立完善双通道支付机制，落地异地就诊结算；血液内科努力实现精准诊断和个体化治疗，临床药剂科对临床合理用药进行监测管理；此外，2022年，华西全科医学学科联盟成立[17]，加上之前共建的华西区域血液专科联盟，使四川大学华西医院的优质医疗资源下沉至基层医院，实行上下联动和双向转诊的分级诊疗模式，方便患者就近治疗。
4.COVID-19期间，需根据MM患者的感染状态分类对MM进行治疗管理
对于MM患者的MM疾病的治疗，也应根据感染SARS-CoV-2状态进行分类治疗。以下将针对未感染和已感染SARS-CoV-2的MM患者疾病治疗进行介绍。
未感染SARS-CoV-2的MM患者在预防感染的同时，按照中国MM治疗指南以及四川大学华西医院治疗指南进行全生命周期管理。对于未感染SARS-CoV-2的MM患者，四川大学华西医院血液内科积极推进打造MM患者的全生命周期健康管理，实践中遵循中国MM相关治疗指南，以及按照四川大学华西医院治疗指南推进治疗，对于MM患者进行癌前周期的健康筛查和早期干预、住院周期的规范诊治、慢病周期的维持用药和随访以及全周期医护、患方、社会的共同参与；未曾用药的新诊断的MM患者（NDMM），按照疫情下MM治疗指南启动MM治疗[8,18]，如需治疗不应该延迟，一旦启动治疗，不改变治疗药物的剂量、治疗计划等，并在治疗过程中按照四川大学华西医院指南来进行新冠预防措施。有过治疗的患者则根据感染程度，调整MM用药方案。
北京大学人民医院路瑾教授曾建议参考指南，再根据患者具体病情进行决定[19]：对于接受RVD（来那度胺、硼替佐米和地塞米松）等方案化疗或者维持治疗的患者，停止治疗至少10天；对于准备行移植、CAR-T治疗的患者至少延迟14天；重症患者至少停止治疗20天；最好连续两次核酸阴性再重新启动治疗或根据医生的建议。除一般治疗、抗病毒治疗外，还需对具有重症高风险因素、疾病进展较快的中型、重型、危重型感染者给予相应免疫治疗、抗凝治疗，需要评估MM患者的免疫状态，如果患者暂时不需要被动免疫支持，则根据中国和四川大学华西医院相关指南进行治疗管理；如果患者需要被动免疫支持，那么在实施被动免疫支持下，对MM相关指标进行监测，并给予肿瘤本病治疗，四川大学华西医院血液内科推荐适度减少MM治疗药物的用量，具体方案与患者免疫缺陷的程度匹配。
5.全口服的抗肿瘤治疗方案是适合后疫情时代的方案之一
疫情期间，MM患者可以采用全口服的抗肿瘤治疗方案。有回顾性研究[20]证实，疫情期间，采用全口服药方案的患者在疫情期间依从性更好；较之于全口服药方案治疗的患者，更多使用含注射药方案治疗的患者延长了用药间隔，延迟用药间隔患者中，9.8%在前期治疗中获得部分缓解（PR）或非常好的部分缓解（VGPR）的患者解封后疗效减退或疾病进展；封控期间采用注射药方案治疗的患者可考虑暂时转换全口服药方案过渡。中国COVID-19疫情管理经验中也指出，部分病情稳定的血液肿瘤患者可以在医生帮助下更换为口服药物维持治疗[21]。欧洲骨髓瘤网络（EMN）也推荐，对于具有感染风险的患者（个人因素或社区因素），无论NDMM还是复发/难治性MM（RRMM），应该以口服方案的治疗方案作为首选[18]。中国MM相关指南[22,23]、欧美MM相关指南[24,25]等众多指南也均推荐全口服治疗方案应用于经治、复发等患者中。如上文所述，Lancet子刊推荐患者进行远程咨询，实行2-3个月治疗量的长时段处方；改变用药方式，如降低静脉用药的频率或将静脉或皮下治疗改为居家给药的完全口服用药方案，确保患者持续治疗。考虑到其便捷性、依从性和减少新冠感染风险的特点，全口服方案是四川大学华西医院血液内科推荐的MM治疗首选方案之一[8,11]。
MM患者可以使用的口服药物有多种。全口服伊沙佐米-来那度胺-地塞米松（IRd）方案可以应用于巩固治疗、移植后巩固治疗，提高患者依从性，减少感染风险，保证患者生活质量(QoL)并改善结局。US-MM6研究证实，诱导治疗早期转换将更好实现PIs药物持续治疗、改善患者结局，从注射硼替佐米为基础诱导治疗方案转换到全口服伊沙佐米-来那度胺-地塞米松（IRd）方案可以提高以PIs为基础治疗方案的依从性，保证患者QoL并改善结局[26]。首都医科大学附属北京朝阳医院的陈文明教授曾指出，第62届美国血液学会年会（ASH 2020）会议上，他们回顾性地汇报了中国7家医院共96例患者的PI同类转化数据，研究人群都是前期使用含硼替佐米的治疗方案，再序贯含伊沙佐米的联合治疗（IRd/ITd/ICd），总体而言，该类治疗方案效果很好，在新冠疫情下，经过长期的临床经验累积，以硼替佐米为基础的方案序贯伊沙佐米为基础的治疗方案是可行的，原因是，其一，患者的耐受性良好，长期治疗疾病缓解不复发；其二，缓解深度得到进一步提高，不良反应可控，该研究结果进一步支持正在开展的MM6-PLUS临床研究[27]。如果患者处于巩固治疗阶段，对于适合移植患者，移植前需进行核酸检测，未发现有感染新冠的明显证据后，建议在自体造血干细胞移植(ASCT)后进行患者再分层，对于高危患者使用巩固治疗，采用巩固治疗一般再用有效的诱导方案2~4个疗程，随后进入维持治疗；对于不行巩固治疗的患者，良好造血重建后需进行维持治疗。对于不适合移植患者，如诱导方案有效，四川大学华西医院血液内科建议继续使用有效方案至最大疗效，随后进入维持阶段治疗[18]。处于治疗维持期的MM患者应继续接受口服治疗并减少门诊访视，四川大学华西医院血液内科推荐以PIs为基础的方案，如伊沙佐米[28]。新冠流行期间，建议患者应考虑应用口服药物以减少去医院造成的暴露风险：标危患者首选IRd进行治疗[26]。多中心的回顾性研究[29]显示IRd对于RRMM患者有效且安全，六分之一的患者能够有效地接受数年治疗，这种全口服治疗方案在COVID-19大流行期间非常适合。多中心的真实世界研究[30]也显示在常规实践中，IRd一线治疗对于NDMM患者非常有效且毒性可耐受。
6 总结
疫情终将成为过去式，医院的核心竞争力仍是以患者为中心的差异化发展的高质量医疗服务，四川大学华西医院作为后疫情时代医疗服务的参与者、建设者和见证者，参考国内外文献指南，总结提升临床实践经验，提出血液内科、呼吸与危急重症科、感染科等多学科管理MM的思路和经验，希望进一步提升医院高质量发展能力，并辐射引领相关中心多学科的临床实践。
牛挺 教授
医学博士，主任医师，教授，博士生（后）导师
四川大学华西医院血液内科主任
美国MD安德森肿瘤中心博士后访问学者
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国血液病专科联盟副理事长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委
中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任
四川省和四川省卫健委学术技术带头人
张丽 教授
医学博士，医疗组长，副主任医师，副教授
本科生导师、硕士生导师、住院/专科规范化培训导师
2010年毕业于天津血液病研究所，2016年出国研修
中华医学会血液学分会第11届委员会浆细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第2届青年委员会委员
中国抗癌协会第5届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
亚洲骨髓瘤网AMN委员
四川省女医师协会委员
四川省女医师协会血液专业委员会青年委员会副主任委员
主持国家自然科学基金项目2项、主持中国抗癌协会横向课题1项、主持注册临床研究4项
《中华血液学杂志》第10届编辑委员会通讯编委、《Precision Clinical Medicine》青年编委、《Blood》中文版青年编委
《Journal of Hematology & Oncology》、《中国循证医学杂志》、《中国医学科学院学报》、《华西医学》等审稿人
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审核：牛挺教授、张丽副教授
排版：Moly、Quinta
执行：Quinta
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